Terapkan analisis sel tunggal untuk mengungkap mekanisme komplikasi umum penyakit Crohn
Studi mengidentifikasi jalur utama yang mendasari fistula perianal, komplikasi penyakit yang lebih umum dan parah pada populasi Afrika Amerika.
ara peneliti Mount Sinai telah menerbitkan studi pertama yang menggunakan analisis sel tunggal dalam mengidentifikasi beberapa mekanisme patofisiologis dari saluran abnormal dalam sistem pencernaan yang dikenal sebagai fistula perianal, komplikasi umum penyakit Crohn. Temuan ini diterbitkan dalam jurnal Med pada tanggal 24 April.
Penyakit Crohn adalah penyakit radang usus yang menyebabkan peradangan kronis di bagian mana pun dari saluran gastrointestinal (GI) dan memengaruhi lebih dari setengah juta orang di Amerika Serikat. Fistula perianal, hubungan abnormal antara saluran anus dan kulit perianal, merupakan komplikasi umum penyakit Crohn yang sering mengakibatkan abses yang menyakitkan dan memengaruhi kualitas hidup pasien.
Studi Mount Sinai ini adalah yang pertama menerapkan transkriptomik sel tunggal pada saluran fistula perianal, dan merekrut pasien kulit hitam dengan kondisi kronis untuk kelompok studi yang beragam dan komprehensif. Pasien dengan keturunan Afrika kurang terwakili secara substansial dalam studi asosiasi genomik penyakit Crohn, dan penyakit radang usus secara keseluruhan, yang mencerminkan sebagian prevalensi penyakit Crohn yang lebih rendah pada populasi Afrika Amerika dibandingkan dengan pasien dengan keturunan Eropa. Namun, pasien keturunan Afrika sekitar dua kali lebih mungkin memiliki fistula perianal, menurut studi pada populasi dewasa dan anak-anak.
Para peneliti membuat profil lebih dari 140.000 sel tunggal dari berbagai pasien penyakit Crohn dengan fistula perianal. Tim mengidentifikasi beberapa jalur utama yang mendasari fistulisasi penyakit Crohn, termasuk penuaan sel dan hilangnya proliferasi, reaksi terhadap rangsangan lingkungan mikro, dan tanda tangan gen destruktif dalam jaringan ikat yang unik untuk fistula perianal. Para peneliti juga menentukan bahwa subpopulasi fibroblas — sel yang membentuk jaringan ikat — dengan tanda tangan gen destruktif ini mungkin berasal dari sel mononuklear dalam sistem imun, sebuah fenomena yang diamati dalam skala yang lebih besar dari pasien dengan keturunan Afrika. Para ahli menemukan bukti untuk peristiwa pengikatan faktor transkripsi utama di daerah promotor gen yang relevan yang menunjukkan fenomena epigenetik potensial yang mendasari perbedaan nyata dalam perilaku sel antara pasien keturunan Afrika dan Eropa.
“Monosit darah yang bersirkulasi dapat bergerak ke jaringan penyakit dan membentuk langkah awal yang penting dalam memerangi mikroba di seluruh tubuh,” kata penulis korespondensi Judy H. Cho, MD, Dekan dan Ketua Ward-Coleman dalam Genetika Translasional di Icahn School of Medicine di Mount Sinai. “Dalam penelitian ini, kami telah menentukan perbedaan spesifik populasi dalam cara monosit darah merespons, yang berkontribusi pada tingkat komplikasi fistula perianal yang lebih tinggi pada pasien Afrika Amerika dengan penyakit Crohn.”
Berbagai obat antiradang dapat mengobati penyakit Crohn, tetapi obat-obatan tersebut menunjukkan kemanjuran yang terbatas untuk menutup saluran fistula perianal. Dalam kasus yang parah, pasien mungkin memerlukan operasi pengangkatan seluruh atau sebagian rektum. Namun, para peneliti mengatakan temuan mereka memberikan jalan untuk mengidentifikasi pilihan terapi baru. Tim tersebut mengatakan penelitian di masa mendatang harus memeriksa pola epigenetik serupa dalam sel darah putih sistem imun dari berbagai pasien sehat dan dari pasien dengan penyakit inflamasi yang dimediasi imun lainnya untuk lebih jauh mengeksplorasi peran faktor transkripsi yang mendasari perbedaan ras atau keturunan.
“Kami telah memanfaatkan data transkriptomik, epigenetik, genetik, seluler, dan berbasis jaringan dari pasien dengan riwayat komplikasi yang menghancurkan ini untuk lebih memahami alasan perbedaan prevalensi antara pasien kulit hitam dan kulit putih,” kata penulis pertama Rachel M. Levantovsky, PhD, yang sedang menempuh pendidikan MD di Program Pelatihan Ilmuwan Medis Mount Sinai. “Penemuan kami tentang fibroblas fistula yang unik, diferensiasi monosit yang berbeda pada individu keturunan Afrika, dan peristiwa pengikatan faktor transkripsi yang penting membantu kami menjelaskan dasar mekanistik fistula perianal — yang penting untuk optimalisasi pengobatan di masa mendatang.”
Studi ini didukung oleh pendanaan dari Institut Nasional Diabetes, Pencernaan, dan Penyakit Ginjal di Institut Kesehatan Nasional (U01DK062422, U24DK062429, R01DK123758, dan F30DK127736), Leona M. dan Harry B. Helmsley Charitable Trust, Sanford J. Grossman Charitable Trust, dan David dan Margot Lowy Foundation Trust.