Studi mengusulkan pengobatan gagal jantung baru yang menargetkan aktivitas hormon abnormal

Para ilmuwan menemukan bahwa memblokir aktivitas hormon glukagon dapat mengobati jenis gagal jantung yang umum dan menantang yang memengaruhi jutaan orang di seluruh dunia.

Ilmuwan Duke-NUS dan kolaborator mereka telah menemukan pengobatan baru yang potensial untuk gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang terjaga (HFpEF), jenis penyakit jantung yang terkenal sulit diobati. Tim tersebut menemukan bahwa sel-sel jantung yang sakit memiliki kadar aktivitas glukagon yang tinggi, hormon pankreas yang meningkatkan kadar gula darah (glukosa). Berbekal wawasan baru ini, para ilmuwan menunjukkan bahwa obat yang menghalangi aktivitas hormon tersebut dapat meningkatkan fungsi jantung secara signifikan.

Pada gagal jantung, yang dianggap sebagai pandemi global, jantung tidak dapat lagi memompa darah secara efektif. Di Singapura, gagal jantung merupakan penyebab kematian utama, yang mencakup 17 persen dari pasien jantung yang dirawat di rumah sakit setempat[1]. Secara global, diperkirakan 64 juta orang hidup dengan kondisi ini[2], dengan HFpEF mencakup sekitar setengah dari kasus

Pada HFpEF, jantung dapat memompa darah secara normal tetapi otot-ototnya terlalu kaku untuk berelaksasi guna mengisi kembali ruang jantung dengan darah secara memadai. Kondisi ini sering terlihat pada orang dewasa yang lebih tua dan orang-orang dengan berbagai faktor risiko termasuk tekanan darah tinggi (hipertensi), obesitas, dan diabetes. Mereka biasanya memiliki gejala seperti sesak napas, kelelahan, dan berkurangnya kemampuan untuk berolahraga. Kondisi ini tidak seperti gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang berkurang (HFrEF), di mana otot jantung melemah dan tidak mampu memompa dengan kekuatan yang cukup — oleh karena itu, lebih sedikit darah yang didorong ke dalam tubuh.

Telah ada penelitian tentang bagaimana jantung tertekan oleh hipertensi dan penyakit metabolik yang terkait dengan obesitas, seperti diabetes, tetapi penelitian ini dilakukan secara terpisah. Penelitian terbaru ini, yang dipublikasikan dalam Circulation Research , membahas kesenjangan ini dengan mempertimbangkan kedua pemicu stres tersebut, dan untuk pertama kalinya mengungkap jalur molekuler yang berkontribusi terhadap perkembangan HFpEF.

Dalam studi praklinis, tim ilmuwan yang mencakup kolaborator dari Fakultas Kedokteran Universitas Cincinnati, Universitas California Los Angeles, Universitas Toronto, dan Fakultas Kedokteran Universitas North Carolina, menyelidiki bagaimana stres akibat hipertensi memengaruhi jantung kurus dibandingkan jantung penderita diabetes/obesitas. Dalam temuan mereka, model kurus mengalami gagal jantung dengan fraksi ejeksi rendah (HFrEF), yang biasanya diamati pada pasien hipertensi. Namun, model obesitas mengalami gagal jantung dengan fraksi ejeksi terjaga (HFpEF), yang membuktikan bahwa kombinasi stresor menimbulkan penyakit dan menyediakan model yang baik untuk studi lebih lanjut.

Dengan menggunakan teknologi RNA-sequencing sel tunggal yang canggih, para ilmuwan kemudian dapat mempelajari ekspresi setiap gen yang terdeteksi di setiap sel jantung, yang memungkinkan mereka mengungkap variasi genetik tertentu dalam sel yang terkait dengan HFpEF. Para ilmuwan menemukan bahwa dalam model obesitas, gen yang paling aktif adalah yang mendorong aktivitas glukagon.

Profesor Wang Yibin, Direktur Program Gangguan Kardiovaskular & Metabolik di Duke-NUS dan penulis utama studi tersebut, mengatakan:

“Dalam kondisi stres seperti tekanan darah tinggi dan gangguan metabolisme seperti obesitas dan diabetes, kami menemukan bahwa sinyal glukagon menjadi sangat aktif di sel-sel jantung. Aktivitas yang meningkat ini berkontribusi terhadap perkembangan gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang terjaga (HFpEF) dengan meningkatkan kekakuan jantung dan mengganggu kemampuannya untuk rileks dan terisi darah.”

Tim kemudian menguji obat yang memblokir reseptor glukagon dalam model praklinis HFpEF dan menemukan peningkatan signifikan dalam fungsi jantung, termasuk berkurangnya kekakuan jantung, peningkatan relaksasi, peningkatan kapasitas pengisian darah, dan kinerja jantung yang lebih baik secara keseluruhan.

Asisten Profesor Chen Gao dari Departemen Farmakologi, Fisiologi, dan Neurobiologi di Fakultas Kedokteran Universitas Cincinnati; dan penulis pertama studi tersebut, mengatakan:

“Studi kami menunjukkan bukti kuat bahwa penghambat reseptor glukagon dapat bekerja dengan baik untuk mengobati HFpEF. Penggunaan kembali obat ini, yang sudah diuji dalam uji klinis untuk diabetes, dapat melewati proses pengembangan obat yang panjang dan memberikan kesembuhan yang lebih cepat dan lebih efektif bagi jutaan pasien jantung.”

Profesor Patrick Tan, Wakil Dekan Senior Bidang Penelitian di Duke-NUS, berkomentar:

“Dengan populasi yang menua, kemungkinan akan ada lebih banyak pasien dengan berbagai kondisi, termasuk gagal jantung, diabetes, dan hipertensi, yang menghadirkan tantangan signifikan bagi sistem kesehatan. Mengungkap dampak sinergis dari penyakit tersebut dan mekanisme yang mendasarinya adalah kunci untuk lebih memahami proses kompleks gagal jantung dan mengembangkan pengobatan yang efektif untuk penyakit tersebut.”

Para peneliti berharap dapat bekerja sama dengan mitra klinis untuk melakukan uji klinis guna menguji penghambat reseptor glukagon pada manusia dengan HFpEF. Jika berhasil, ini dapat menjadi salah satu pengobatan efektif pertama untuk kondisi yang menantang ini, yang secara signifikan meningkatkan kualitas hidup jutaan orang di seluruh dunia.

Duke-NUS adalah pemimpin global dalam pendidikan kedokteran dan pusat penelitian biomedis, yang menggabungkan penelitian ilmiah dasar dengan pengetahuan translasional untuk memberikan pemahaman yang lebih baik tentang penyakit umum, seperti gagal jantung, dan mengembangkan pendekatan pengobatan baru untuk meningkatkan kehidupan masyarakat di Singapura dan sekitarnya.

[1] Chan WX, Lin W dan Wong RCC. Perawatan transisi untuk mengurangi tingkat readmisi gagal jantung di Asia Tenggara. Cardiac Failure Review 2016; 2: 85-9.

[2] Savarese G, Becher PM, Lund LH, Seferovic P, Rosano GM, Coats AJ. Beban gagal jantung global: tinjauan epidemiologi yang komprehensif dan terkini. Penelitian kardiovaskular. 1 Desember 2022;118(17):3272-87.